失眠原因：睡眠障碍与遗传基因

目前，睡眠障碍的问题日趋增多，不仅影响身心健康，对学习、生活、工作产生负性作用。而且能增加意外事故的危险性，引起睡眠障碍的因素很多，如躯体疾病、睡眠习惯不良、精神因素、环境因素等。随着分子生物学及遗传学的发展，睡眠障碍与遗传、基因之间的关系也倍受关注。2000年底在亚洲举行的睡眠医学研讨会上，以色列和日本学者提到，基因掌控哺乳动物的睡眠，并影响脑内神经传导物质和激素的变化。本文对几种睡眠障碍与遗传、基因之间的研究进展做一综述。

一、Smith-Magenis综合症

Smith-Magenis综合症是一种能导致严重学习障碍和多动症以及异常性睡眠的先天性疾病。患者同时伴有17号染色体部分缺失。据报道，每25000名儿童中有一人患有先天Smith-Magenis综合症。有的科学家们怀疑Smith-Magenis可能是由于Perl基因缺失所致。Perl基因位于17号染色体缺失部分的外面，而不是在里面。附近的一个基因缺失能改变表达Perl的途径，并且破坏Perl的周期，因此改变了昼夜节律[1]。

二、致死性家族性失眠症(FFI)

1986年首先报道了一例染色体显性遗传病。患者为男性，53岁，死于进行性不可逆的失眠和植物神经原丧失。Lugaresi将其命名为"致死性家族性失眠"(fatal familial insomnia, FFI) [2]。1992年Medori报告FFI患者有元蛋白(PrP)基因(PRNP)的突变[3]。此发现提示，FFI是一中亚急性海绵体脑病(SSE)或元病毒感染性疾病。1992年Medori报告。FFI患者20号染色体上的元蛋白基因(PRNP)在178号编码子发生突。即天门冬氨酸变为天门冬酰胺(GAC变为AAC) [3]。Goldfarb证实除178号编码子发生突变外，在突变的等外基因129号编码子具有多态性，编码蛋氨酸而非颉氨酸。此外，Bosque还发现本病存在一段24bp的8肽重复序列的缺失[5]。本病为罕见的常染色体显性遗传病。个别或少数病例临床上具备FFI症状，但无家族关系，则应考虑为散发型FFI。

三、发作性睡病（NRL）

发作性睡病是一种以长期的警醒程度减退和发作性的不可抗拒的睡眠为主要临床表现的疾病[6]。对NRL家族史研究发现，约10%-30%患者呈家族性发生。从家系分析看，有以下特点：患者双亲之一常常是有病的患者，患者的同胞中约有1/2患病，性别差别不大，在连续几代中都有发病者，有人认为NRL是一种长染色体隐性遗传性疾病，遗传是NRL发生的重要因素。在人类白细胞抗原（HLA）和发作性睡病之间的关系是1983年Honda[7]等对白细胞Ⅰ类抗原(HLA-Ⅰ)研究时提出的。该报道显示日本发作性睡病患者的HLA-B35Cw3显著增加。Seignalet和Billiard随后注意到法国发作性睡病患者HLA-B7显著增加。1984年一项日本的研究结果显示，发作睡病患者和HLA-DR2呈100%的相关性[8]，并且在英国和其他国家的发作性睡病中得到证实。研究者使用PCR技术对10例发作性睡病患者在分子水平上对HLA-Ⅱ类基因进行分析，结果显示，所有患者均携带DRB1*1501，由于DRB1*1501与DRB5*共同处于同一单倍型，二者紧密联系，故所有发作性睡病患者DRB5*阳性。同正常人群DRB1*1501和DRB*的基因频率相比，其分别为17%和44%。差异具有显著性，表明DRB1*1501可能是发作性睡病的易感性遗传基因之一[9]。近几年又发现NRL同HLA-DQ等相关联[10]。在日本人以外的NRL患者中HLA-DR2阳性的病例只有少数被见到，HLA-DQ1的阳性率却同日本一样高，推测DQ1比HLA-DR2与NRL存在更高的关联。HLA-DQL的等位基因之一DQB1*0602在NRL病中出现高的阳性率。推测DQB1*0602也是NRL病的易感性遗传基因之一，或者有可能是DQB1*0602近旁的其他基因。以上事实表明，HLA-DR/DQ范围的基因与NRL病相关[11]。

最近研究认为Hypocretin神经调节肽系统在NRL的发病机制中具有重要意义[12]。NRL的发生与Hypocretin2受体基因有关。Hypocretin分1、2两型，其受体广泛分布在中枢神经系统及部分周围调节系统。调节这些区域功能相关的进食、激素分泌、睡眠、觉醒周期等。NRL患者脑脊液中Hypocretin1含量明显降低。同时有实验发现睡眠剥夺的动物大脑皮质区、视前内侧区、下丘脑外侧的c-fos基因异常升高。在睡眠剥夺3-6小时后基因表达在各脑区达高峰，动物入睡后表达量明显下降，提示c-fos基因表达在觉醒期被诱导，在睡眠时被抑制，c-fos基因也参与了睡眠障碍的发生机制[13]。

四、家族性睡眠期提前综合症(FASPS)

如果患者有规律地在晚上8点30分之前入睡并在5点30分之前醒来，或如果患者在24小时期间只有一个睡眠期，或如果以上这种睡眠方式在40岁之前出现，那么这些人被认为患有FASPS。

最近报道了第一个受控于一个基因的家族性睡眠期提前综合症(FASPS)的实例。6名FASPS患者和6名正常对照者在医院内接受了连续两个晚上的评价。对两个小组来说，睡眠长度均属于正常范围。在FASPS患者中没有嗜睡症或者其他可以解释的白天睡眠过多的原因。但在通过测量血浆退黑激素水平和体表温度以确定昼夜节律期时，FASPS患者的两个节律均提前了3-4个小时。此证据证明以前被认为是习惯或环境引起的昼夜节律性睡眠障碍具有遗传学基础。目前FASPS基因定性的工作正在进展中[14]。

医学界已发现，某些人如睡后易发生原因不明的猝死，这与LQTS基因有关，LQTS会帮助人体激活控制生理时钟的腿黑激素。而且睡眠过程中的脑频率也都由基因调控。一些异态睡眠如梦行症、夜惊和梦魇的发生也有一定的遗传倾向，但目前机制不明[15]。

参考文献

1．相洪琴：昼夜节律基因缺失与睡眠障碍. 国外医学情报, 2001; 22（9）:25.

2．Lugaresi E, et al: N Engl J med. 1992; 315（6）：997.

3．Medori R, et al: N Engl J med. 1992; 326 (6)：444.

4．Goldfarb Lg , et al: science, 1992; 258(5083): 806.

5．Bosque PJ, et al: Neurology, 1992; 42(10): 1864.

6．周彦光: 发作性睡病一家系5例报告. 中风与神经疾病杂志1998; 15（5）: 313.

7．Honda Y, et al: Discrimination of narcoceptic patients by using genetic Markets and HLA. Sleeps Res. 1983; 12: 254.

8．Juji, et al: HLA antigents in Japanese patients with nurcolepsy, all the patients were DR2 Positive. Tissue Antigens .1984; 24: 316-319.

9．肖毅: HLA-DRB基因多态性与发作性睡病.中华内科杂志, 1999; 38（11）: 757-759.

10．原田诚一: 临床精神医学（日文）, 1995; 24（7）: 841-846.

11．雷声: 发作性睡病与HLA系统基因. 国外医学精神病学分册,  2001; 28（1）: 52-55.

12．Sutcliffe JD, et al: The hypocretines excitatory neuromoclulatory peptides for multiple homeostatic systems in-duty sleep and feeding. J Neurosci Res.2000; 62(2): 161-168.

13．Cirelli C, etal:  J sleep, 2000;  23(4), 453-469.

14．雅德（译）：家族性睡眠期提前综合症的遗传学基础. 国外医学情报,  2001; 22（6）: 42.

15．Vgontzas AN, et al: Sleep and its disorders. J Annu Rev Med. 1999; 50(4): 387-400.

为了您的健康，本院特推出免费会诊活动，您只需在网上填写您的病例资料(资料仅医生可见，表单在每页的下部)，除了可以得到专家组的免费会诊外，还可以收到本院免费送出的对应的疾病防治手册。>>>>点此进入填写